受家庭影響，潘粵明從小學(xué)習書(shū)法和繪畫(huà)，并多次獲得比賽的獎項。被保送進(jìn)入重點(diǎn)中學(xué)后，擔任過(guò)北京電視臺少兒節目《七色光》的主持人。他還是學(xué)校記者站的記者，寫(xiě)過(guò)的文章曾在報紙上發(fā)表，也寫(xiě)過(guò)劇本 。
1995年由于拍戲耽誤了學(xué)業(yè)，文化課未達標，選擇報考北京電影學(xué)院失利，同時(shí)失去了中央戲劇學(xué)院破例錄取的資格。之后做過(guò)場(chǎng)記、劇務(wù)、廣告公司業(yè)務(wù)員等工作。1996年放棄了上海戲劇學(xué)院和出國深造的機會(huì )，準備轉行做幕后制作，被北京師范大學(xué)藝術(shù)系（現北師大藝術(shù)與傳媒學(xué)院）影視制作專(zhuān)業(yè)錄取 。
1999年，因“非專(zhuān)業(yè)出身”，被路學(xué)長(cháng)導演相中主演電影《非常夏日》，又與霍建起導演合作電影《藍色愛(ài)情》后，正式開(kāi)始了自己的演員生涯 。
2001年，主演的電視電影《情不自禁》在電影頻道多次播出并獲得好評，并因此片獲得北京大學(xué)生電影節最佳男演員獎，在2007年仍因這個(gè)代號為“小白”的角色榮獲電影頻道百合獎“我最喜愛(ài)的十佳演員”稱(chēng)號 。
2003年，飾演《心跳》中單純善良的男孩周俊，在劇中組建了“搖滾樂(lè )團”，并體驗了獨自駕駛飛機的高空飛行 。
2004年，應“五年之邀”，與路學(xué)長(cháng)導演再度合作，主演電影《租期》 ，該片也被評為第十三屆北京大學(xué)生電影節最佳數字電影及第三屆東京SKIPCITY國際數字電影節最佳影片 。
2006年前后，《京華煙云》、《紅衣坊》、《白蛇傳》接連在央視播出，作為三部大戲男一號的潘粵明逐漸為大眾與媒體熟知 。其中“曾蓀亞”一角如其所愿成為觀(guān)眾茶余飯后的“罵點(diǎn)” ；卷入商戰的“張天云”因復雜的人生經(jīng)歷而備受關(guān)注 ；挑戰老版的“許仙”也因文雅癡情的塑造被稱(chēng)為影視劇中經(jīng)典的書(shū)生形象 。2006年1月16日，電影頻道“影人1+1”欄目播出了他主演的兩部電影《愛(ài)情鑰匙》和《極度險情》 。在同年的中國文聯(lián)第八次全國代表大會(huì )上，被任命為新一屆文聯(lián)委員（中國電影家協(xié)會(huì )）。
2007年6月，得到陳凱歌導演欽點(diǎn)，出演電影《梅蘭芳》中梅蘭芳的表哥——男旦“王蕙芳”一角（片中改名為朱慧芳），在梅派傳人胡文閣老師的指導下學(xué)習京劇表演，用六個(gè)月的時(shí)間演了七場(chǎng)戲，終獲劇組的肯定 。
2008年4月，在古代愛(ài)情悲劇《孔雀東南飛》中飾演儒雅書(shū)生焦仲卿，演繹出一個(gè)在古代封建家庭里成長(cháng)的青年男子在愛(ài)情面前表現出的渴望、掙扎以及無(wú)奈 。同年9月，北京金澤太和國際文化交流有限公司被華誼兄弟并購 ，曾經(jīng)與其簽約的潘粵明自此成了“個(gè)體戶(hù)”，一直沒(méi)有再簽經(jīng)紀公司 。
2009年5月13日，潘粵明在福建屏南拍攝電影《為你而來(lái)》時(shí)發(fā)生車(chē)禍，造成肺部受擠壓破裂，一度被下病危通知，經(jīng)過(guò)幾個(gè)月的休養，傷勢痊愈并重新開(kāi)始工作 。9月，為電影《阿童木》中搞笑形象的家居機器人奧倫配音 。10月末，首次挑戰喜劇電影，在《花田囍事2010》中飾演一位暴力書(shū)生，與幾位老資歷的香港電影人同臺飆戲 。
2010年4月，在車(chē)禍后接拍了首部電視劇《盤(pán)龍臥虎高山頂》，在劇中與劉濤再度合作 。同年攜手董潔出演《新萍蹤俠影》 ，并共同參演《建黨偉業(yè)》 。
2011年，嘗試從“小生”向“硬漢”轉型，在《帝國秘符》的拍攝中一改往日的文雅形象 。
2013年，潘粵明一連接拍了三位導演的電影處女作：《大嘴巴子》、《脫軌時(shí)代》和《怒放之青春再見(jiàn)》，于同年成立了自己的工作室 。
2015年，出演話(huà)劇《只因單身在一起》，這是潘粵明是首次出演話(huà)劇。 12月18日，作為嘉賓出席了第十五屆電影頻道出品電影百合獎頒獎典禮。
2017年8月30日，懸疑罪案網(wǎng)劇《白夜追兇》在優(yōu)酷播出，潘粵明在劇中一人分飾一對性格完全相反的雙胞胎。 11月20日，憑借《白夜追兇》獲得首屆中國銀川互聯(lián)網(wǎng)電影節最佳互聯(lián)網(wǎng)網(wǎng)絡(luò )劇男主角獎。 11月22號，獲得時(shí)尚先生年度電視劇演員獎并被聘為慈善大使。 12月8號，獲芭莎男士巔峰人物年度盛典年度吸引力明星。 12月12號，2017風(fēng)尚權力榜頒獎盛典年度亞洲實(shí)力男演員獎 。 12月19號，獲得新浪時(shí)尚2017風(fēng)格大賞年度表現力藝人獎。 12月20號，獲得新浪看點(diǎn)創(chuàng )作者盛典年度風(fēng)格人物獎。 12月21號，獲得搜狐時(shí)尚盛典年度電視劇網(wǎng)絡(luò )劇男明星獎 。12月21號，獲得第八屆牛耳獎互聯(lián)網(wǎng)年度風(fēng)云人物獎 。
2018年1月，獲“微博之夜”的“年度最美表演”和“年度實(shí)力演員”。 獲得安徽衛視國劇盛典年度角色劇星獎。 3月26日，第九屆中國電影金掃帚獎中獲得“年度突破表演獎”。 5月，與高偉光、辛芷蕾等合作主演了電視劇《鬼吹燈之怒晴湘西》，在劇中飾演陳玉樓 。6月，與馬麗、孫堅、李乃文等合作主演電視劇《逆流而上的你》 ，在劇中飾演楊光 。
2019年3月2日，張一山、潘粵明聯(lián)袂出演諜戰劇《局中人》殺青。
2019年12月5日，潘粵明亮相《美食告白記》第三季
2020年4月1日，搭檔張雨綺、姜超領(lǐng)銜主演的超級網(wǎng)劇《鬼吹燈之龍嶺迷窟》在騰訊視頻全網(wǎng)獨播，劇中扮演胡八一一角。
2005年8月，潘粵明與董潔因合作《紅衣坊》結緣。
2008年年初，兩人訂婚，9月26日，在北京低調完婚。
2009年2月5日，董潔順利生下一子，小名“頂頂”。
2012年10月20日，董潔工作室發(fā)表公開(kāi)信表明兩人分手。10月21日，潘粵明發(fā)表聲明回應，同年起訴董潔經(jīng)紀人任佳鶯 。
2014年5月8日，北京市朝陽(yáng)區人民法院對此名譽(yù)權糾紛案進(jìn)行一審宣判，被告任佳鶯和上海申江服務(wù)導報社有限公司被判構成對潘粵明的侮辱誹謗，并應在媒體上向潘粵明公開(kāi)致歉。
一審宣判潘粵明勝訴后，兩被告分別提出上訴。2014年11月27日，北京市第三中級人民法院終審判決維持原判，任佳鶯、《申江服務(wù)導報》對潘粵明造成名譽(yù)權侵害，在判決下達7日內須向潘粵明公開(kāi)道歉。不過(guò)截至12月14日，被告并未對判決結果作出反應，該判決還未執行。
2007年3月，參與愛(ài)心物品拍賣(mài)，捐贈2002年世界杯期間在德國和意大利購買(mǎi)的國家足球隊圍巾各一條 。11月，受邀任中國首屆國際環(huán)境電影節形象大使，以一個(gè)電影人的身份去影響更多的人關(guān)注環(huán)境、保護環(huán)境 。12月，出席光影星播客溫暖基金扶貧慈善夜，號召民眾參與、支持各項扶貧和救援活動(dòng) 。
2008年3月，擔任“中網(wǎng) 網(wǎng)動(dòng)中國”的代言人，開(kāi)啟了2008年網(wǎng)球運動(dòng)普及與推廣活動(dòng)的序幕 。
2009年3月，潘粵明、董潔夫婦出席家居行業(yè)的開(kāi)業(yè)活動(dòng)，并在現場(chǎng)擔任拍賣(mài)師賣(mài)家具，所得的款項將捐獻給重慶某希望小學(xué) 。9月，潘粵明、董潔夫婦作為聯(lián)合國兒童基金會(huì )“1幫1貧困兒童疫苗關(guān)愛(ài)計劃”形象代言人，前往青海探訪(fǎng)貧困兒童疫苗接種狀況，并向當地居民宣傳接種疫苗的益處 。
2013年，作為“透明愛(ài)”公益項目的發(fā)起人之一，前去探望北京周邊貧困縣的失學(xué)兒童，并參與錄制主題曲《我相信愛(ài)》 。9月15日，在央視公益節目《為了你》中為塵肺病維權英雄張海超爭取醫療基金而戰 。
2014年1月21日，參與安徽衛視《全星全益》，為養育過(guò)2000余服刑人員兒女的張媽媽“草莓換黑莓”公益計劃籌集善款 。
潘粵明較為本色，不太會(huì )裝，他演的書(shū)生、富家公子、搖滾青年，都是他自己內心一部分的投射。他骨子里是個(gè)大男孩，喜歡在他自個(gè)兒的世界里玩反而對事業(yè)和功名沒(méi)太大的野心。對待感情，他認真、浪漫、細膩、體貼，很容易打動(dòng)女孩子的心，但是他身上的這種文藝氣息反過(guò)來(lái)也可以理解為自我、好幻想、缺乏斗志等等，但是這一切并不適合太過(guò)柴米油鹽的世俗婚姻，也不太適合演藝圈的名利場(chǎng)（鳳凰網(wǎng)非常道評價(jià)）。