2000年，他進(jìn)入青年藝術(shù)劇院赴新疆演出《第十七棵黑楊》，同年與孟京輝戲劇工作室開(kāi)始合作排演《臭蟲(chóng)》《關(guān)于愛(ài)情歸宿的最新觀(guān)念》《迷宮》《魔山》《艷遇》等作品。
2005年，排演的話(huà)劇《琥珀》赴香港藝術(shù)節、新加坡藝術(shù)節演出。
2006年，考入北大并參演林兆華老師的《建筑大師》。
2007年，創(chuàng )作小劇場(chǎng)話(huà)劇《兩只狗的生活意見(jiàn)》至今已在全國各地演出600場(chǎng)，榮獲當年《南方周末》評選的中國文化原創(chuàng )榜最佳原創(chuàng )戲劇獎，第二年獲上?！皶r(shí)尚奧斯卡”時(shí)尚人物獎。
2008年，與田沁鑫工作室合作的《明朝那些事兒》作為“永遠的莎士比亞”戲劇節的閉幕演出。
2009年4月23日，莎士比亞誕辰405年赴英國莎士比亞故鄉演出《哈姆雷特》。
2011年與田沁鑫導演合作戲劇《四世同堂》，是中國戲劇史上的經(jīng)典之作，依托老舍先生的經(jīng)典文本，與中國最優(yōu)秀的表演藝術(shù)家同臺切磋，陳明昊飾演憂(yōu)國憂(yōu)民的錢(qián)默吟 。
2012年與賴(lài)聲川導演合作的戲劇《暗戀桃花源》，飾演核心角色——老陶 。巡演多年好評如潮，成為中國近年來(lái)最受觀(guān)眾歡迎和上演次數最多的舞臺劇 。
2013年陳明昊導演的戲劇作品《巴巴媽媽》獲首屆烏鎮國際戲劇節最佳戲劇作品獎“小鎮獎” 。 同年主演的微電影《老男人歷險記》獲第十五屆上海國際電影節微電影最佳演員獎 。
2018年參加湖南衛視《聲臨其境》，同年出演網(wǎng)劇《沙?！?、《重啟之極海聽(tīng)雷》，在劇中飾演王胖子 。
2019年7月9日，與孟京輝等人前往法國參加第73屆阿維尼翁戲劇節演出話(huà)劇《茶館》，這是中國當代戲劇首次進(jìn)入阿維尼翁戲劇節核心板塊IN單元 ；9月26日，主演的《六欲天》宣布定檔11月1日內地上映，定檔預告及海報同時(shí)發(fā)布。
2020年6月，與周冬雨、梅婷等人主演的電影《平原上的摩西》殺青 ；7月15日，主演的冒險題材網(wǎng)絡(luò )劇《重啟之極海聽(tīng)雷》在優(yōu)酷和愛(ài)奇藝上播出 。